Şase întrebări persistente despre noile antivirale Covid. Ce mai vor să ştie oamenii de știință

Săptămâna trecută s-a încheiat cu o veste foarte bună. România a primit dreptul de a achiziţiona 600.000 de capsule de molnupiravir, produs de Merck, şi 15.000 de doze de inhibitori de protează, de la Pfizer, pentru bolnavii de COVID-19, a declarat vineri secretarul de stat în Ministerul Sănătăţii, dr. Andrei Baciu, cantităţile urmând să crească pe măsură ce Uniunea Europeană va încheia noi contracte cu producătorii.
Anunţul este remarcabil, dat fiind că amândouă tratamentele orale s-au dovedit eficiente în prevenirea spitalizării şi decesului persoanelor nou diagnosticate cu Covid-19.
Atât molnupiravir, cât şi Paxlovid – o combinație de două pastile diferite, un medicament din terapia HIV numit ritonavir și un medicament experimental PF-07321332 – sunt în diferite stadii de autorizare şi vor fi puse cel mai probabil pe piaţă spre sfârşitul anului.
Dar înainte ca lucru acesta să se întâmple, publicaţia ştiinţifică americană STAT a adunat datele cunoscute până în prezent şi a atras atenţia că persistă întrebări relevante privind cele două medicamente.
Deși rezultatele anunţate sunt similare şi încurajatoare, notează STAT, medicamentele ar putea avea riscuri și beneficii diferite. „Companiile au publicat datele doar în comunicate de presă, nu în articole științifice, iar medicii trebuie să știe mult mai multe despre ambele”.

În primul rând, care e mai eficient?

La nivel de titlu, pilula de la Pfizer a redus riscul de spitalizare și deces cu 89%, în timp ce Merck a constatat o diminuare de 50%. Dar niciun producător nu a dezvăluit date detaliate ale studiilor lor clinice, iar studiile nu au fost concepute în mod identic, atrage atenţia STAT.

Studiile au înrolat populații similare – persoane nevaccinate cu forme uşoare şi moderate de Covid-19 și cu cel puțin un factor de risc pentru boală severă – dar au utilizat tipare de măsurare ușor diferite. Cifra de 89% a Pfizer provine de la pacienții care au început să ia Paxlovid în decurs de trei zile de la primele simptome de Covid-19. Procentul de 50% raportat de Merck se aplică pacienților care au început tratamentul în primele cinci zile. În studiul Paxlovid, la pacienții care au început tratamentul în primele cinci zile s-a observat o îmbunătățire cu 85% a riscului de spitalizare față de placebo. Merck nu a împărtășit date despre pacienții care au primit molnupiravir în termen de trei zile de la debutul simptomelor.
Ceea ce au avut în comun studiile a fost o eficacitate de 100% în prevenirea decesului, indiferent de momentul în care pacienții au început tratamentul. Studiul Merck a numărat opt decese în rândul pacienților tratați cu placebo, iar Pfizer – 10.
Din punct de vedere al siguranței, rata efectelor secundare în ambele studii a fost similară între grupurile de tratament și grupurile placebo. În fiecare studiu, mai puțini pacienți din grupul de tratament au părăsit studiul din cauza efectelor secundare, comparativ cu cei din grupul placebo. Niciuna dintre companii nu a dezvăluit date detaliate despre tipul și severitatea efectelor secundare.
Fiecare tratament se administrează de două ori pe zi, timp de cinci zile. Medicamentul Pfizer este administrat concomitent cu un antiviral comun numit ritonavir.

Antiviralele vor fi disponibile pentru pacienții vaccinați sau trecuţi prin boală?

Ambele companii și-au efectuat studiile în întregime pe pacienți care prezentau un risc ridicat de complicații la Covid și care, de asemenea, nu fuseseră vaccinați. Acest lucru adresează o întrebare factorilor de decizie: ar trebui să li se administreze pastilele celor care au fost vaccinați, dar care s-au infectat ulterior cu SARS-CoV-2?
Momentan, nu există date pentru a formula un răspuns, notează STAT. O a treia pastilă antivirală, de la Atea şi Roche, nu a reușit să demonstreze că este eficientă, iar analiştii cred că motivul este includerea pacienţilor vaccinaţi în studiul clinic. În cazul vaccinaţilor, ca şi al celor care au trecut prin boală, spitalizarea și decesul sunt mult mai puțin probabile. Aceasta înseamnă că este mai greu pentru un medicament să-şi arate eficacitatea atunci când sunt mai puține infecții de prevenit.
Așadar, autoritățile de reglementare și oficialii din sănătate vor trebui să evalueze riscurile și beneficiile pilulelor anti-Covid la persoanele vaccinate sau trecute prin boală, fără să aibă date colectate din aceste categorii de populaţie.
Pfizer desfășoară un studiu clinic care include pacienți vaccinați şi directorii companiei și-au exprimat încrederea, pe baza rezultatelor de până acum, că tratamentul ar trebui să funcționeze. Atât Merck, cât și Pfizer efectuează, de asemenea, studii pentru a arăta că medicamentele pot ajuta persoanele contact Covid să nu dezvolte simptome dacă iau antivirale imediat după ce au fost expuşi virusului.

Cele două medicamente funcționează la fel?

„Nu, nu chiar”, scrie STAT.
În timp ce ambele medicamente interferează cu procesul de reproducere al coronavirusului, fiecare medicament acţionează într-un mod diferit.
Molnupiravirul acționează prin introducerea de mutații în genomul viral în timpul replicării virale. După administrarea molnupiravir, medicamentul se transformă într-un compus ARN foarte asemănător cu cel al virusului. Modificarea este atât de subtilă, încât virusul se va folosi de molnupiravir atunci când se reproduce şi, în timp, medicamentul va încuraja virusul să introducă atât de multe erori ARN, încât nu va supravieţui.
„În cele din urmă, acest lucru duce la ceea ce se numește o catastrofă de eroare. Introduce atât de multe mutații diferite încât, în cele din urmă, nu se mai poate întâmpla nimic”, a spus Katherine Seley-Radtke, biochimist la Universitatea din Maryland. „Sfârşeşti cu acest ARN complet mutant.”
Tratamentul Pfizer, Paxlovid, acționează într-un moment complet diferit al procesului de reproducere al virusului.
„Compari mere cu portocale”, spune Ronald Swanstrom, profesor de biochimie la Universitatea de Medicină din Carolina de Nord.
Spre deosebire de molnupiravir, Paxlovid permite ca șirurile de ARN viral să fie asamblate corect. Permite chiar folosirea acelor șiruri pentru a crea proteine virale. În schimb, acţionează împotriva unei enzime numită protează, care fragmentează proteinele. Fără o protează funcțională, virusul nu poate crea copii funcționale, aşadar nu se poate replica.
Inhibitorii de protează sunt folosiți de zeci de ani în mai mult de o duzină de medicamente împotriva HIV și hepatitei C; în unele cazuri, aceștia au fost folosiți și ca medicamente împotriva cancerului.
„Există o istorie lungă de chimie medicinală care vizează proteazele”, aminteşte Bryan Dickinson, biolog şi chimist la Universitatea din Chicago.
Paxlovid este proiectat având în vedere o protează specifică SARS-CoV-2, așa că funcționează într-un mod mai distinct împotriva coronavirusului decât molnupiravir.
Dar medicamentul Pfizer nu poate funcționa dacă este luat singur, deoarece mecanismele de apărare ale organismului vor acţiona împotriva lui. Un alt medicament numit ritonavir este capabil să blocheze enzima hepatică care ar anihila PF-07321332, astfel că tratamentul va consta în combinarea celor două medicamente sub denumirea generică Paxlovid.
Doar că ritonavirul, o componentă a unor scheme de tratament HIV, poate afecta modul în care alte medicamente sunt metabolizate de către organism. O gamă largă de medicamente nu trebuie administrate împreună cu acesta, inclusiv unele care sunt utilizate în mod obișnuit pentru tratarea afecțiunilor cardiace, pentru întărirea sistemului imunitar sau împotriva durerii.
Aceasta înseamnă că mulți oameni ar putea să nu tolereze Paxlovid şi că pentru aceştia va fi nevoie de o formă de supraveghere medicală.

Cât de ușor va fi accesul la aceste medicamente?

Pastilele reprezintă un salt uriaș în ceea ce privește simplificarea logistică față de ce presupune tratamentul cu terapii perfuzabile, precum anticorpii monoclonali.
Cu toate acestea, pastilele anti-Covid vin cu o provocare cheie. Ele sunt eficiente atunci când sunt administrate la debutul infecției, așa că oamenii trebuie să poată fi testați și să obțină rețeta rapid. Orice întârziere în stabilirea diagnosticului şi administrare subminează eficacitatea acestor pastile; chiar și o zi sau două are implicații reale pentru un tratament menit să elimine o infecție acută precum Covid-19.

Vor afecta ele ADN-ul pacienţilor?

Aceasta este o întrebare care priveşte doar administrarea de molnupiravir, deoarece pilula de la Merck funcționează prin strecurarea unor secvenţe subtil corupte în ARN-ul coronavirusului.
Odată ce virusul a suferit prea multe mutaţii, el nu poate funcționa, aşadar misiunea e îndeplinită. Dar există, teoretic, posibilitatea ca molnupiravir să provoace mutaţii şi în ADN-ul uman. Acesta este un risc real, scrie STAT.
Merck a efectuat câteva teste în timpul dezvoltării molnupiravirului pentru a verifica această posibilitate. În două tipuri diferite de studii pe animale, folosind doze mai mari decât cele administrate oamenilor, oamenii de știință de la Merck nu au observat niciun risc crescut de mutații nedorite.
„Suntem foarte încrezători privind profilul de siguranță al molnupiravir pe baza datelor noastre preclinice și clinice”, le-a spus vicepreședintele executiv Dean Li investitorilor într-o conferință telefonică din octombrie.
Însă profesorul Swanstrom nu este complet convins că testele pe care le-a făcut Merck au fost suficient de sensibile. În august, el și colegii săi au publicat o lucrare în Journal of Infectious Diseases care arată că un metabolit cheie al molnupiravirului ar putea provoca mutaţii ale ADN-ului în celulele animale.
Având în vedere aceste rezultate, Swanstrom a spus că ar fi deosebit de interesat să vadă un studiu pe termen lung privind persoanele care au luat molnupiravir pentru a continua să monitorizeze acest efect potențial în următorii 10 sau 20 de ani.

„Acest medicament va fi luat de mii de oameni. Vom ignora faptul că există acest risc potențial?”, a întrebat el. „Riscul ar putea fi zero. Nu ar putea fi mai rău decât să faci o radiografie dentară. Sau ar putea fi mult mai grav. Dacă nu aflăm acum, vom învăța această lecție pe calea grea, mult mai târziu decât ar trebui.”

Ce ar putea însemna administrarea noilor antivirale pentru pacienții cu cancer?

Îngrijorarea se leagă doar de Paxlovid. Deoarece noul antiviral Pfizer este un inhibitor de protează, specialiștii în boli infecțioase sunt familiarizați cu modul în care funcționează. „Ştim deja că aceste medicamente au potențialul de a interfera cu multe terapii utilizate pentru tratarea cancerului”, a declarat pentru STAT Tobias Hohl, șeful Serviciului de boli infecțioase de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center din New York.

„Antiviralele vor fi de mare ajutor în schema de tratament, dar nu vor înlocui eforturile de prevenire sau vaccinare, deoarece acestea nu sunt medicamente complet benigne și inofensive în ceea ce privește interacțiunile medicamentoase și toxicitatea lor. Va trebui să fim atenți la modul în care folosim inhibitorii de protează”.

Medicamente precum molnupiravir și Paxlovid vin cu promisiunea că ar putea schimba cursul pandemiei, dacă se vor dovedi la fel de eficace în lumea reală ca în studiile clinice, dar imprevizibilul persistă, conchide STAT.