Revista Nature: De ce este atât de greu să investigăm efectele secundare rare ale vaccinurilor COVID

Într-un articol recent, revista Nature încearcă să răspundă la întrebarea “De ce este atât de greu să cercetăm efectele secundare rare ale vaccinurilor COVID?”.

Pentru marea majoritate a oamenilor, vaccinurile COVID-19 sunt sigure și eficiente. Dar sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege cauzele evenimentelor adverse rare.

La jumătatea lunii martie, mai multe țări europene au întrerupt distribuția vaccinului COVID-19 fabricat de Universitatea Oxford, Marea Britanie și de firma farmaceutică AstraZeneca, în urma unor rapoarte că unele persoane au dezvoltat tulburări de coagulare a sângelui după ce au primit vaccinul.

Deciziile s-au bazat pe un grup de aproximativ 20 de milioane de persoane vaccinate în Regatul Unit și Uniunea Europeană, dintre care 25 au prezentat cheaguri de sânge grave asociate cu scăderea numărului de trombocite, rezultând nouă decese. Cu toate acestea, o revizuire a cazurilor de către Agenția Europeană a Medicamentelor (EMA) nu a putut spune cu exactitate dacă acele cazuri raportate au fost legate de vaccinul AstraZeneca și a concluzionat că beneficiile vaccinului depășesc orice risc. De atunci, celelalte state au reluat vaccinările, deși Germania a încetat administrarea vaccinului celor sub 60 de ani după ce propriile sisteme de monitorizare a siguranței au raportat 31 de cazuri de cheaguri de sânge severe într-un grup de 2,7 milioane de persoane vaccinate.

Olanda a oprit și ea, temporar, utilizarea vaccinului AstraZeneca COVID-19 pentru persoanele cu vârsta sub 60 de ani ca „măsură de precauție”.

Într-o declarație vineri după-amiază, ministerul sănătății din Olanda a declarat că acționează pe baza unui nou raport al corpului consultativ independent Lareb.

Raportul a vizat cinci femei din Olanda cu vârste cuprinse între 25 și 65 de ani, care au raportat cheaguri de sânge după ce au primit vaccinul. “Rapoarte similare au venit și din alte țări ale UE“, au adăugat autoritățile olandeze.

Medicii au fost sfătuiți să anuleze toate programările pentru persoanele sub 60 de ani până la o decizie ulterioară. Aproximativ 400.000 de persoane din Olanda au primit până acum vaccinul AstraZeneca, din aproximativ 2,3 milioane de doze de vaccin administrate până acum la nivel național.

Aceste evenimente ilustrează cât de dificil este să demonstrezi că o problemă medicală după imunizare – cunoscută sub numele de „eveniment advers” – a fost cauzată de vaccinul însuși. Oficialii din domeniul sănătății publice trebuie să găsească un „echilibru delicat” atunci când comunică riscul de efecte secundare rare, alături de pericolele COVID-19 severe, spune vaccinologul Kathryn Edwards de la Școala de Medicină a Universității Vanderbilt din Nashville, Tennessee. În același timp, este important să nu respingem potențialul de efecte secundare rare, dar severe, până când cercetătorii nu pot stabili cauzalitatea, un proces care poate dura ani de zile.

Corelația nu este cauzalitate

Într-o situație ideală, un eveniment advers ar fi direct legat de un vaccin folosind un test de laborator specific. De exemplu, o versiune timpurie a vaccinului împotriva poliomielitei, care folosea o formă diminuată a virusului pentru a genera imunitate, a determinat doar o persoană să dezvolte boala pentru fiecare 2,4 milioane de doze administrate. Tulpina de virus utilizată în vaccin ar putea fi izolată de lichidul coloanei vertebrale în aceste cazuri, spune Edwards, astfel încât a fost clar că vaccinul a cauzat boala.

Dar aceste tipuri de testări nu sunt posibile pentru majoritatea evenimentelor adverse, fie pentru că nu există biomarkeri specifici pentru testare, fie pentru că astfel de teste sunt imposibil de aplicat. Cel puțin inițial, evenimentele sunt legate numai de momentul lor: o persoană primește un vaccin și apoi experimentează efectul secundar la un moment dat după aceea. Acest lucru face deosebit de dificil să se demonstreze dacă evenimentul advers a fost de fapt cauzat de vaccin, spune Edwards, mai ales atunci când reacția are loc zile sau săptămâni după vaccinarea în sine.

Pentru a investiga legătura, cercetătorii efectuează studii pentru a determina rata evenimentelor adverse la populațiile vaccinate, comparativ cu probabilitatea ca acestea să apară întâmplător la persoanele care nu au primit vaccinul. De asemenea, trebuie să determine mecanismul care ar fi putut provoca reacția.

Efecte legate, sau nu de vaccin

În cazul vaccinurilor COVID-19, cele care sunt în prezent folosite au fost testate în studii clinice cu mii de participanți înainte ca guvernele să autorizeze utilizarea lor pe scară largă. Aceste studii clinice sunt „stabilite pentru a răspunde la întrebările cu privire la eficacitate și pentru a evalua rata evenimentelor adverse destul de frecvente”, cum ar fi durerea la locul injectării sau durerile de cap, spune Hilda Bastian, un om de știință independent care studiază medicina bazată pe dovezi în Victoria, Australia. Specialiștii în vaccinuri intervievați au fost dornici să sublinieze că vaccinurile COVID-19 sunt sigure și eficiente pentru populația generală.

Dar nici cele mai mari studii clinice nu sunt concepute pentru a detecta efecte secundare extrem de rare, care ar putea apărea în mai puțin de 1 caz la 10.000 de vaccinări. Deoarece sute de milioane de oameni sunt acum vaccinați împotriva COVID-19, este logic că până și evenimentele foarte rare – cum ar fi reacții alergice severe sau cheaguri de sânge – vor începe să apară în rapoartele privind siguranța lor, spune Bastian. Provocarea acum este de a stabili care dintre aceste evenimente sunt de fapt legate de vaccin.

În Statele Unite, Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase a început să organizeze un studiu clinic pentru a înțelege riscurile alergice ale vaccinurilor COVID-19 bazate pe ARN mesager (ARNm). Vaccinul ARNm produs de Pfizer în New York City și BioNTech din Mainz, Germania, este asociat cu o rată de cinci cazuri de reacție alergică severă la un milion de doze, iar cel produs de Moderna din Cambridge, Massachusetts, este asociat cu o rată de trei cazuri pe milion de doze. Cei afectați par a fi în principal femei și persoane cu antecedente de alergii.

Stacie Jones, alergolog și imunolog la Universitatea din Arkansas pentru Științe Medicale din Little Rock, și colegii ei conduc un studiu la una din cele 30 de locații din Statele Unite pentru a înțelege mai bine proporția acestor reacții care apar la persoanele cu antecedente de alergii, comparativ cu un grup de control. Aceste reacții alergice sunt „extrem de rare”, spune Jones. Dacă studiul observă o rată crescută de reacții alergice severe în acest studiu atent controlat, aceasta va permite cercetătorilor „să știe cine este expus riscului și să definească acest risc”, astfel încât medicii să poată oferi sfaturi mai bune, spune ea.

În Europa, Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) convoacă o reuniune a Comitetului său de evaluare a riscurilor pentru a investiga în continuare tulburările rare de coagulare a sângelui găsite la un număr foarte mic de persoane care au fost vaccinate cu vaccinul AstraZeneca și urmează să raporteze concluziile lor la începutul lunii aprilie. Între timp, unele țări au ales să adauge un avertisment la acest vaccin, în timp ce altele – cum ar fi Australia – amână vaccinările pentru persoanele cu anumite afecțiuni.

O rețea internațională de sisteme active de supraveghere

În prezent, agențiile de sănătate publică urmăresc potențialele efecte secundare prin intermediul sistemelor de raportare, cum ar fi platforma VigiBase a Organizației Mondiale a Sănătății, cea a EMA, EudraVigilance și Sistemul de Raportare a Evenimentelor Adverse ale Vaccinurilor din Statele Unite. Multe țări au sisteme în care publicul și lucrătorii din domeniul sănătății pot prezenta rapoarte despre efectele secundare care apar după o doză de vaccin.

Acest tip de supraveghere poate detecta semne de evenimente adverse rare, dar majoritatea sistemelor nu sunt concepute pentru a determina cauza exactă a acestora, spune Black. Acest lucru este cauzat de faptul că acestea conțin doar date pentru evenimentele care au fost raportate și nu au un grup de comparație pentru a urmări evenimentele adverse care apar la populațiile nevaccinate.

O înțelegere mai completă a siguranței vaccinurilor ar putea fi obținută din sistemele active de supraveghere care colectează date despre evenimente adverse – atât ratele de fond, cât și după vaccin – din fișele electronice de sănătate, fără a se baza pe persoanele care le raportează direct. De exemplu, Centrul pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) din SUA colectează date de la nouă organizații de îngrijire a sănătății din întreaga țară în cadrul Vaccine Safety Datalink. Cercetătorii au solicitat o rețea internațională de sisteme active de supraveghere, care să permită agențiilor de sănătate publică să partajeze datele mai ușor și astfel să se determine cauza reacțiilor adverse rapid și definitiv.

Combinația de supraveghere activă și studii clinice direcționate nu este importantă doar pentru asigurarea siguranței vaccinurilor actuale COVID-19, spune Jones. Aceste studii vor informa, de asemenea, politicile de sănătate publică cu privire la siguranța vaccinurilor de rapel sau a vaccinărilor anuale care ar putea fi necesare pe durata pandemiei și nu numai.